藥審中心公開(kāi)征求《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

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為加快建立和完善符合中藥特點(diǎn)的審評(píng)技術(shù)評(píng)價(jià)體系，引導(dǎo)申請(qǐng)人合理開(kāi)展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究，我中心組織起草《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，已形成征求意見(jiàn)稿?，F(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽(tīng)取各界意見(jiàn)和建議。

歡迎各界提出寶貴意見(jiàn)和建議，并請(qǐng)及時(shí)反饋給我們。征求意見(jiàn)截止時(shí)間：2020年9月19日。

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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020年8月19日

附件 1 ： 《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》

附件 2 ： 《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明

附件 3 ： 《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》征求意見(jiàn)反饋表

中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

目 錄

一、概述

二、基本原則及要求

（一）尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

（二）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

（三）整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

（四）工藝持續(xù)改進(jìn)

三、主要內(nèi)容

（一）前處理研究

（二）提取純化、濃縮干燥研究

（三）成型研究

（四）包裝選擇研究

（五）中試研究

（六）商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究

（七）工藝驗(yàn)證

四、參考文獻(xiàn)

五、著者

中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、概述

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)展以中藥飲片為原料的中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究。申請(qǐng)人應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)臨床用藥需求、處方組成、藥物性質(zhì)及劑型特點(diǎn)，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)與生產(chǎn)實(shí)際進(jìn)行必要的研究，以明確工藝路線和具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、可控和藥品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，保障藥品的安全、有效。

本指導(dǎo)原則涉及以下內(nèi)容：前處理研究、提取純化與濃縮干燥研究、成型研究、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究、工藝驗(yàn)證等。

由于中藥復(fù)方組成復(fù)雜、化學(xué)成分眾多、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確，以及存在多靶點(diǎn)作用等特點(diǎn)；不同處方藥味組成不同，相同的藥味針對(duì)不同的適應(yīng)癥和臨床需求，可能需要采用不同的處理工藝；制劑制備工藝、技術(shù)與方法繁多，新技術(shù)與新方法不斷涌現(xiàn)；不同的制備工藝、方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點(diǎn)，需進(jìn)行研究的難點(diǎn)，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。因此中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝的研究既要遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，又要遵循藥品研究的一般規(guī)律，利用現(xiàn)代研究成果，在分析處方組成和各藥味之間的關(guān)系、各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用的基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑工藝和生產(chǎn)實(shí)際、環(huán)保節(jié)能的要求，綜合應(yīng)用相關(guān)學(xué)科的知識(shí)，采用合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，開(kāi)展相關(guān)研究。鼓勵(lì)采用新技術(shù)、新方法、新輔料。

處方含非飲片原料的中藥復(fù)方制劑可參考本指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。

二、基本原則及要求

（一）尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)。中藥復(fù)方制劑的研究是基于中醫(yī)藥對(duì)生命、健康、疾病的認(rèn)識(shí)，是以既往古籍及現(xiàn)代文獻(xiàn)記載以及實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。因此前期的文獻(xiàn)研究工作越系統(tǒng)、深入，臨床應(yīng)用中積累的數(shù)據(jù)越充分，越能更好地把握研究的核心和重點(diǎn)。

（二）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念。藥品質(zhì)量管理的理念從“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”、“過(guò)程控制質(zhì)量”，發(fā)展到“設(shè)計(jì)控制質(zhì)量”（即“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）），反映了藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)的重要性。中藥復(fù)方制劑的研究初期就應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，在了解藥物配伍、臨床應(yīng)用等情況的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)工藝路線和藥物劑型，通過(guò)試驗(yàn)研究，理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和量質(zhì)傳遞，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)；根據(jù)原料特性、工藝條件等，建立能滿足產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)要求且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間，確定工藝參數(shù)控制范圍，并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

（三）整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中的評(píng)價(jià)應(yīng)體現(xiàn)復(fù)方整體質(zhì)量特征。應(yīng)結(jié)合復(fù)方中藥的特點(diǎn)，從臨床應(yīng)用情況、組方配伍、所含的化學(xué)成分、藥理藥效等方面選擇具體的評(píng)價(jià)指標(biāo)。關(guān)注與藥品安全性及有效性的關(guān)聯(lián)。

選擇的指標(biāo)應(yīng)該是全面、科學(xué)、客觀，并盡可能是可量化的，能夠客觀反映相關(guān)工藝過(guò)程的變化，能夠反映藥物質(zhì)量的整體性、一致性和藥效物質(zhì)的轉(zhuǎn)移規(guī)律，保證工藝過(guò)程可控。應(yīng)建立中間產(chǎn)物和工藝動(dòng)態(tài)過(guò)程控制評(píng)價(jià)指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)建立環(huán)境友好、成本適宜的生產(chǎn)工藝，并作為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。

生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)，應(yīng)樹(shù)立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。

（四）工藝持續(xù)改進(jìn)

為保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，中藥復(fù)方制劑工藝持續(xù)改進(jìn)具有重要意義。不同研究階段確定的工藝路線和工藝參數(shù)，由于工藝條件、批量規(guī)模等因素的影響，會(huì)有一定的局限性。因此一般需要通過(guò)擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行驗(yàn)證和改進(jìn)，上市前應(yīng)進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)條件驗(yàn)證，確定生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)。

中藥復(fù)方制劑新藥生產(chǎn)工藝研究中，工藝路線、關(guān)鍵工藝參數(shù)不變的前提下，工藝優(yōu)化研究工作可在Ⅲ期臨床前進(jìn)行。上市前不同階段及上市后的工藝改進(jìn)研究，可參照中藥新藥不同階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

三、主要內(nèi)容

（一）前處理研究

藥材前處理方法包括：凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等。飲片炮制研究應(yīng)尊重臨床應(yīng)用的飲片炮制工藝，符合中藥復(fù)方制劑研究設(shè)計(jì)的需要，符合《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。根據(jù)具體藥物特點(diǎn)、劑型和制劑設(shè)計(jì)等要求，如需對(duì)飲片進(jìn)行粉碎、滅菌等前處理，應(yīng)選擇合適的方法、設(shè)備、工藝條件和參數(shù)，確定相關(guān)質(zhì)量控制要求。

（二）提取純化、濃縮干燥研究

中藥復(fù)方制劑成分復(fù)雜，為保留藥效物質(zhì)并除去無(wú)效物質(zhì)、降低服用量、便于制劑等，一般需要經(jīng)過(guò)提取、純化處理。提取、純化技術(shù)的合理、正確運(yùn)用與否直接關(guān)系到藥材資源的充分利用和藥物療效的充分發(fā)揮。中藥復(fù)方制劑提取純化、濃縮干燥研究過(guò)程中應(yīng)注重中醫(yī)組方配伍理論和臨床傳統(tǒng)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)（如合煎、分煎、先煎、后下等）、與藥物有效性和安全性的關(guān)聯(lián)性，關(guān)注組方藥味相互作用，飲片、中間產(chǎn)物和終產(chǎn)品的量質(zhì)傳遞；考慮規(guī)?；a(chǎn)的可行性，以及節(jié)能降耗，環(huán)境友好等要求。

1. 工藝路線

不同的提取純化、濃縮干燥方法均有其特點(diǎn)與使用范圍，應(yīng)根據(jù)工藝設(shè)計(jì)目的，并結(jié)合與治療作用及安全性相關(guān)的藥物成分、藥效部位的理化性質(zhì)，或者藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，或已有的文獻(xiàn)報(bào)道，選擇適宜工藝路線、方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)。

提取純化、濃縮干燥工藝路線篩選研究需要關(guān)注：

與有效性相關(guān)的工藝路線篩選研究。對(duì)來(lái)源于臨床有效方劑的中藥復(fù)方，一般可以但不限于從以下3個(gè)方面考慮：1）臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。采用的工藝路線與已有人用經(jīng)驗(yàn)（如醫(yī)院制劑等）的工藝路線的異同，如采用與臨床用藥經(jīng)驗(yàn)使用樣品不同的生產(chǎn)工藝，一般宜與臨床用藥經(jīng)驗(yàn)使用樣品的工藝進(jìn)行比較；2）藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)或文獻(xiàn)依據(jù)。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)可以以臨床用藥形式（如湯劑）等為對(duì)照，選擇適宜的藥效模型和主要藥效學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行工藝路線的對(duì)比研究；3）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的比較。如與臨床用藥形式（如湯劑）對(duì)照，從物質(zhì)基礎(chǔ)等方面進(jìn)行比較。

與安全性相關(guān)的工藝路線篩選研究。應(yīng)在有效性篩選的同時(shí)考察藥物的安全性。一般可以但不限于以下4個(gè)方面考慮：1）前期臨床用藥時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)、文獻(xiàn)報(bào)道等；2）采用藥效試驗(yàn)對(duì)比不同工藝路線時(shí)動(dòng)物的安全性指標(biāo)；3）有毒、有害成分的殘留；4）急性毒性試驗(yàn)結(jié)果。

支持工藝路線合理性的證據(jù)越多，后期臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)越小。從多角度充分證明工藝路線的合理性，有助于提高新藥研發(fā)的成功率。應(yīng)注意可能因此而引發(fā)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.1提取與純化工藝

中藥復(fù)方制劑的提取應(yīng)在充分理解傳統(tǒng)應(yīng)用方式的基礎(chǔ)上，考慮飲片特點(diǎn)、有效成分性質(zhì)以及劑型的要求，關(guān)注有效成分、有毒成分、浸出物的性質(zhì)和其他質(zhì)量屬性的量質(zhì)傳遞。提取溶劑應(yīng)盡量避免選擇使用一、二類有機(jī)溶劑。

中藥復(fù)方制劑的純化可依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)或根據(jù)藥物中已確認(rèn)的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等設(shè)計(jì)科學(xué)、合理、穩(wěn)定、可行的工藝。但由于中藥復(fù)方制劑中成分的復(fù)雜性，應(yīng)考慮純化的必要性和適宜性。

1.2濃縮與干燥工藝

依據(jù)物料的理化性質(zhì)、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應(yīng)工藝，使所得產(chǎn)物達(dá)到要求的相對(duì)密度或含水量，以便于制劑成型。需確定主要工藝環(huán)節(jié)及工藝條件與考察因素。應(yīng)考察濃縮、干燥過(guò)程中不穩(wěn)定成分可能受到的影響。

2. 工藝條件

工藝路線初步確定后，對(duì)采用的工藝技術(shù)與方法，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和優(yōu)化。工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具有代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與合理的方法，在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)多因素、多水平進(jìn)行考察。鼓勵(lì)新技術(shù)新方法的應(yīng)用，但對(duì)于新建立的方法，應(yīng)進(jìn)行方法的合理性、可行性研究。

應(yīng)根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設(shè)備，固定工藝流程及其所用設(shè)備。

工藝條件研究中應(yīng)關(guān)注工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍。

2.1提取與純化工藝條件的優(yōu)化

采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應(yīng)根據(jù)所采用的提取方法與設(shè)備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。一般需對(duì)溶媒、提取次數(shù)、提取時(shí)間等影響因素及生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件進(jìn)行選擇，優(yōu)化提取工藝。通常采用成熟公認(rèn)的優(yōu)選方法，如果使用新方法應(yīng)考慮其適用性。

應(yīng)根據(jù)純化的目的、擬采用方法的原理和影響因素選擇純化工藝。一般應(yīng)考慮擬保留的藥效物質(zhì)與除去無(wú)效物質(zhì)的理化性質(zhì)、擬制成的劑型與成型工藝的需要以及與生產(chǎn)條件的橋接。

工藝參數(shù)的確定應(yīng)有試驗(yàn)依據(jù)，說(shuō)明試驗(yàn)方法、考察指標(biāo)、驗(yàn)證試驗(yàn)等。工藝參數(shù)范圍的確定也應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

2.2濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化

濃縮與干燥的方法和程度、設(shè)備和工藝參數(shù)等因素都直接影響物料中成分的穩(wěn)定，應(yīng)結(jié)合制劑的要求對(duì)工藝條件進(jìn)行研究和優(yōu)化。

應(yīng)研究濃縮干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)，工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

（三）成型研究

中藥復(fù)方制劑成型研究應(yīng)根據(jù)提取、純化等工藝后用于制劑成型的中間產(chǎn)物性質(zhì)和用量，結(jié)合適應(yīng)癥特點(diǎn)、用藥經(jīng)驗(yàn)、劑型特點(diǎn)等，選擇適宜的劑型、生產(chǎn)工藝及設(shè)備。

成型工藝的優(yōu)化，應(yīng)重點(diǎn)描述工藝研究的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。

1. 劑型選擇

藥物劑型的不同，可能導(dǎo)致藥物作用效果的不同，從而關(guān)系到藥物的臨床療效及不良反應(yīng)。

劑型選擇應(yīng)借鑒前期用藥經(jīng)驗(yàn)，以滿足臨床醫(yī)療需要為宗旨。在對(duì)藥物理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、劑型特點(diǎn)等方面綜合分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行。應(yīng)提供具有說(shuō)服力的文獻(xiàn)依據(jù)和（或）試驗(yàn)資料，充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。

劑型的選擇應(yīng)主要考慮以下幾方面：

1.1臨床需要及用藥對(duì)象

應(yīng)考慮不同劑型可能適用于不同的臨床病癥需要，以及用藥對(duì)象的順應(yīng)性和生理情況等。

1.2用于制劑成型的中間產(chǎn)物的性質(zhì)和用量

中藥有效成分復(fù)雜，各成分溶解性、穩(wěn)定性，在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型。

選擇劑型時(shí)應(yīng)考慮處方量、半成品量及性質(zhì)、臨床用藥劑量，以及不同劑型的載藥量。

1.3安全性

選擇劑型時(shí)需充分考慮藥物安全性。應(yīng)關(guān)注劑型因素和給藥途徑可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。

另外，需要重視藥物制劑處方設(shè)計(jì)前研究工作。在認(rèn)識(shí)藥物的基本性質(zhì)、劑型特點(diǎn)以及制劑要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)行相關(guān)研究。在劑型選擇和設(shè)計(jì)中注意借鑒相關(guān)學(xué)科的新理論、新方法和新技術(shù)，鼓勵(lì)新劑型的開(kāi)發(fā)。

2. 制劑處方研究

制劑處方研究是根據(jù)制劑原料性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過(guò)程。制劑處方研究是制劑研究的重要內(nèi)容。

2.1制劑處方前研究

制劑處方研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，保證生產(chǎn)時(shí)的合理性、可行性及批間一致性。

中藥復(fù)方制劑處方前研究中，應(yīng)研究制劑原料的性質(zhì)。例如，用于制備固體制劑的原料，應(yīng)主要研究其溶解性、吸濕性、堆密度、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、可壓性等；用于制備口服液體制劑的原料，應(yīng)主要研究其溶解性、酸堿性、穩(wěn)定性以及嗅、味等。

2.2輔料的選擇

制劑成型工藝的研究中，應(yīng)對(duì)輔料進(jìn)行選擇研究，重視新輔料的應(yīng)用。所用輔料應(yīng)符合藥用要求，新輔料應(yīng)符合相關(guān)要求。

輔料選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測(cè)。考慮到中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，減少服用量及提高用藥順應(yīng)性，制劑處方應(yīng)能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。

2.3制劑處方篩選研究

制劑處方篩選研究應(yīng)考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑原料和輔料的性質(zhì)、劑型特點(diǎn)等。通過(guò)處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號(hào)、規(guī)格、用量等。

3.制劑成型工藝研究

通過(guò)制劑成型研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備，并關(guān)注制劑的穩(wěn)定性。

3.1制劑成型工藝要求

制劑成型工藝研究一般應(yīng)考慮成型工藝路線和制備技術(shù)的選擇，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室條件與中試和生產(chǎn)的橋接，考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。

對(duì)單元操作或關(guān)鍵工藝，應(yīng)進(jìn)行考察，以保證質(zhì)量的穩(wěn)定。應(yīng)研究各工序技術(shù)條件，確定詳細(xì)的制劑成型工藝流程。在制劑過(guò)程中，對(duì)于含有有毒藥物以及用量小而活性強(qiáng)的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。

3.2制劑技術(shù)、制劑設(shè)備

在制劑研究過(guò)程中，特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對(duì)成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應(yīng)正確選用。

在制劑研究過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)考察設(shè)備類型、工藝參數(shù)對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，可采用多樣化的數(shù)學(xué)建模方法開(kāi)展工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的相關(guān)性研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)、制劑中間產(chǎn)物關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)空間，并探索相應(yīng)的過(guò)程控制技術(shù)，以減少批間質(zhì)量差異，保證藥品的安全、有效，及其質(zhì)量的穩(wěn)定。先進(jìn)的制劑技術(shù)以及相應(yīng)的制劑設(shè)備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應(yīng)予以關(guān)注。

（四）包裝選擇研究

中藥復(fù)方制劑的包裝選擇研究主要指制劑成品、生產(chǎn)過(guò)程中半成品（如適用）直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇研究，也包括次級(jí)包裝材料的選擇研究。

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的影響因素及穩(wěn)定性研究結(jié)果，選擇直接接觸藥品的包裝材料和容器。直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇，應(yīng)符合直接接觸藥品的包裝材料和容器、藥品包裝標(biāo)簽管理等相關(guān)要求。

在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成份（尤其是包材的添加劑成份）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是否會(huì)由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔(dān)憂。采用新的包裝材料或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)需要進(jìn)行的項(xiàng)目外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項(xiàng)目。

（五）中試研究

在實(shí)驗(yàn)室完成中藥復(fù)方制劑系列工藝研究后，應(yīng)采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究，為實(shí)現(xiàn)商業(yè)規(guī)模的工藝驗(yàn)證提供基礎(chǔ)。中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。中試研究要考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的橋接。中試研究過(guò)程要制定詳細(xì)的工藝規(guī)程，并做好記錄。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。通過(guò)中試研究，明確所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，明確中間產(chǎn)物（如浸膏等）的得率范圍，發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問(wèn)題，以減少藥品研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。

由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點(diǎn)開(kāi)展工作。

中試研究的投料量應(yīng)考慮與商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究的橋接，為工業(yè)生產(chǎn)提供依據(jù)。投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。一般情況下，中試研究的投料量為制劑處方量（以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)算）的10倍以上。裝量大于或等于100ml的液體制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模；以全生藥粉入藥的制劑，可適當(dāng)降低中試研究的投料量，但均要達(dá)到中試研究的目的。半成品率、成品率應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。

中試研究一般需經(jīng)過(guò)多批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。申報(bào)臨床研究時(shí)，一般應(yīng)提供3批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、量質(zhì)傳遞相關(guān)性和轉(zhuǎn)移率范圍等。

（六）商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)重點(diǎn)考察在規(guī)模化條件下，產(chǎn)品質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性，特別是與臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的一致性，并進(jìn)行對(duì)比與評(píng)估。通過(guò)研究，明確適于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的所有工藝步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，明確原料、中間產(chǎn)物、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，保障工藝穩(wěn)健、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)。

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)關(guān)注與設(shè)備的匹配性、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的流暢與便捷。產(chǎn)品質(zhì)量的一致性、均一性及生產(chǎn)效率是衡量規(guī)模化生產(chǎn)的重要指標(biāo)。

商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的穩(wěn)定，一般需經(jīng)過(guò)多批次試驗(yàn)。試驗(yàn)中注意工藝參數(shù)、質(zhì)量參數(shù)關(guān)聯(lián)性，關(guān)注質(zhì)量的波動(dòng)性。相關(guān)記錄應(yīng)完善、規(guī)范、可追溯。

（七）工藝驗(yàn)證

應(yīng)在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前完成關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證，在完成臨床試驗(yàn)、申請(qǐng)上市許可前完成完整的工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的生產(chǎn)環(huán)境要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，生產(chǎn)設(shè)備要與擬定的生產(chǎn)規(guī)模相匹配。

進(jìn)行工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證結(jié)束后應(yīng)形成工藝驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)針對(duì)中試工藝或商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，選擇適宜的指標(biāo)，設(shè)計(jì)工藝驗(yàn)證方案，考察在擬定的生產(chǎn)規(guī)模以及工藝條件和參數(shù)下，人員、設(shè)備、材料、生產(chǎn)環(huán)境、管控措施等各方面對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的影響。若擬定了設(shè)計(jì)空間或工藝參數(shù)范圍，工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)擬定設(shè)計(jì)空間或工藝參數(shù)范圍的極值進(jìn)行考察，驗(yàn)證工藝的可行性和產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

工藝驗(yàn)證方案應(yīng)包括目的、范圍、職責(zé)分工與時(shí)間計(jì)劃、概述（使用的驗(yàn)證方法的描述及對(duì)所選方法的說(shuō)明、產(chǎn)品描述、工藝流程圖、關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵工藝的監(jiān)控參數(shù)等）、驗(yàn)證前的檢查（所需文件的確認(rèn)、人員培訓(xùn)的確認(rèn)、參與驗(yàn)證的設(shè)備和設(shè)施列表及設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)、儀器儀表校驗(yàn)的確認(rèn)等）、驗(yàn)證內(nèi)容（關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)和操作范圍、取樣計(jì)劃、中間體和成品的質(zhì)量檢測(cè)方法及檢測(cè)值等）、記錄和評(píng)估結(jié)果的方法等。工藝驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括驗(yàn)證目的和范圍、實(shí)驗(yàn)實(shí)施的描述、結(jié)果總結(jié)與分析、結(jié)論、偏差和糾正措施、附件（包括原始數(shù)據(jù)）、參考資料（包括驗(yàn)證方案文件編號(hào)和版本號(hào)）、對(duì)出現(xiàn)的缺陷的糾正與預(yù)防措施。

四、參考文獻(xiàn)

略

五、著者

《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》課題研究組

《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明

為推進(jìn)中藥的傳承和創(chuàng)新，加快建立和完善符合中藥特點(diǎn)的審評(píng)技術(shù)評(píng)價(jià)體系，引導(dǎo)申請(qǐng)人合理開(kāi)展中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）組織起草了《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》?，F(xiàn)將有關(guān)情況說(shuō)明如下：

一、起草背景和目的

《中藥新藥研究的技術(shù)要求》（1999年）《中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件對(duì)中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究具有指導(dǎo)意義，但隨著中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的深入，為了更好地傳承發(fā)展中藥復(fù)方制劑，亟需制定對(duì)中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究具有針對(duì)性的指導(dǎo)原則。

中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和中醫(yī)藥文化傳承創(chuàng)新的重要載體，也是目前中藥新藥研究開(kāi)發(fā)的主要方向。制劑制備工藝、技術(shù)與方法繁多，新技術(shù)與新方法不斷涌現(xiàn)；不同的制備工藝、方法與技術(shù)所應(yīng)考慮的重點(diǎn)，需進(jìn)行研究的難點(diǎn)，要確定的技術(shù)參數(shù)，均有可能不同。針對(duì)中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，制定中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)文件，對(duì)指導(dǎo)中藥復(fù)方制劑的研發(fā)申報(bào)，促進(jìn)中醫(yī)藥的傳承和創(chuàng)新，均具有重要意義。

二、起草過(guò)程

根據(jù)藥審中心指導(dǎo)原則制修訂工作的相關(guān)要求，成立了《中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組。2018年6月召開(kāi)啟動(dòng)會(huì)，討論確定指導(dǎo)原則的基本框架和主要考慮，初步明確了后續(xù)的工作安排等。會(huì)后撰寫(xiě)形成初稿。2018年10月召開(kāi)第一次專家討論會(huì)，對(duì)初稿進(jìn)行研討并提出修訂意見(jiàn)。會(huì)后形成了修訂稿。2018年12月召開(kāi)第二次專家討論會(huì)，就修訂稿進(jìn)行討論。會(huì)后經(jīng)多次討論，修訂形成了征求意見(jiàn)稿。

三、主要內(nèi)容

本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展與中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)實(shí)際，明確了中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究中尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、整體質(zhì)量評(píng)價(jià)、工藝持續(xù)改進(jìn)等基本原則，包括前處理、提取純化與濃縮干燥、制劑成型、包裝選擇研究、中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)研究和工藝驗(yàn)證等內(nèi)容。

四、需說(shuō)明的情況

（一）關(guān)于尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)

中藥復(fù)方基于長(zhǎng)期的臨床人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)所得，經(jīng)過(guò)了實(shí)踐的檢驗(yàn)，基于中藥復(fù)方組成復(fù)雜、成分眾多、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確等特點(diǎn)，中藥復(fù)方制劑的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，要充分尊重傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗(yàn)，利用好實(shí)踐中所積累的相關(guān)信息和數(shù)據(jù)，在既往實(shí)際應(yīng)用的基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝研究，實(shí)現(xiàn)中藥復(fù)方從臨床用藥經(jīng)驗(yàn)到中藥制劑的有效轉(zhuǎn)化。針對(duì)中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，本指導(dǎo)原則將尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。

（二）關(guān)于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

針對(duì)中藥復(fù)方制劑大多來(lái)源于臨床有效方劑、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成分不明確等特點(diǎn)，以及在中藥復(fù)方新藥的研究、生產(chǎn)過(guò)程中，基于賦予與影響中藥制劑質(zhì)量的因素多等特點(diǎn)，應(yīng)在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)賦予，針對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量形成過(guò)程中與質(zhì)量有關(guān)的或需要進(jìn)行質(zhì)量控制的影響因素，以“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的思路和理念開(kāi)展中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制研究，對(duì)賦予與影響中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的影響因素進(jìn)行設(shè)計(jì)與控制。故此本指導(dǎo)原則將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。

（三）關(guān)于整體質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥復(fù)方的組成復(fù)雜，且現(xiàn)有研究結(jié)果顯示中藥對(duì)人體的作用往往是多靶點(diǎn)多機(jī)制的綜合效果，僅采用單一的有效成分或是部分指標(biāo)成分對(duì)中藥復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)控，往往難以充分表征中藥復(fù)方制劑的真實(shí)質(zhì)量。所以在工藝研究中應(yīng)盡量采用可以體現(xiàn)中藥復(fù)方的整體質(zhì)量特征的評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法，盡可能全面、客觀地反映不同工藝條件對(duì)藥物質(zhì)量的影響。基于中藥復(fù)方制劑的特點(diǎn)，本指導(dǎo)原則將整體質(zhì)量評(píng)價(jià)作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。

（四）關(guān)于工藝持續(xù)改進(jìn)

針對(duì)飲片批間質(zhì)量的波動(dòng)，批量規(guī)模的變化，提取、純化、干燥等工藝的較多影響因素，生產(chǎn)設(shè)備的老化更新等實(shí)際情況，中藥復(fù)方制劑在實(shí)際生產(chǎn)中要保持產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定具有較大難度，而隨著生產(chǎn)數(shù)據(jù)的積累和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)識(shí)的升華，持續(xù)深入的工藝研究并改進(jìn)優(yōu)化工藝，有利于持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定均一的產(chǎn)品?；谥兴帍?fù)方制劑的特點(diǎn)，本指導(dǎo)原則將工藝持續(xù)改進(jìn)作為中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)工藝研究的基本原則。

（五）關(guān)于中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證

中試研究、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證對(duì)于中藥復(fù)方制劑規(guī)?；a(chǎn)、實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)目的和要求、保持產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定都具有重要意義。本指導(dǎo)原則對(duì)此僅作原則性闡述，應(yīng)根據(jù)具體情況，參考《中藥新藥不同階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展相應(yīng)工作。